Un fármaco contra el cáncer podría frenar bacterias resistentes. La nueva ofensiva contra las superbacterias no busca exterminarlas, sino sabotear su conversación química antes de que organicen el ataque.

La guerra contra las bacterias lleva décadas narrándose con un vocabulario de asedio: matar, erradicar, barrer del organismo al invasor. Sin embargo, ese libreto clásico empieza a mostrar sus grietas. Mientras los antibióticos pierden terreno frente a microorganismos cada vez más escurridizos, una nueva idea se abre paso en los laboratorios: quizá no haga falta aniquilar al microbio para desarmarlo. Quizá baste con dejarlo incomunicado. 

La propuesta no es menor. En Estados Unidos se prescriben cientos de antibióticos cada minuto, y el avance de la resistencia antimicrobiana ha convertido infecciones antes tratables en amenazas de enorme gravedad. En ese contexto, investigadores universitarios y pequeños grupos académicos están ocupando parte del espacio que las grandes farmacéuticas han ido dejando en el desarrollo de nuevos antimicrobianos. 

Entre ellos se encuentra el equipo de Isabelle R. Taylor, de William & Mary, que acaba de publicar en Biochemistry un trabajo centrado en Pseudomonas aeruginosa, uno de los patógenos más temidos del entorno hospitalario. 

Lo fascinante de esta estrategia es su elegancia conceptual: en vez de disparar contra la bacteria, se intenta desbaratar su lenguaje químico, el sistema que le permite percibir cuántas compañeras la rodean y decidir cuándo conviene actuar en grupo. Si ese diálogo se interrumpe, la infección podría perder buena parte de su potencia colectiva. Y, de paso, quizá también disminuiría la presión evolutiva que empuja a las bacterias a hacerse resistentes. 

Cuando las bacterias hablan en voz baja

Las bacterias no son solitarias. Aunque durante mucho tiempo se las imaginó como entidades simples que sobreviven de manera individual, hoy sabemos que muchas emplean señales químicas para coordinarse. Ese mecanismo, conocido como quorum sensing, funciona como una suerte de censo molecular: cada célula libera compuestos al entorno y, cuando la concentración de esas señales alcanza cierto umbral, la población interpreta que ha llegado el momento de actuar como una comunidad organizada.

En Pseudomonas aeruginosa, ese salto del individuo al enjambre resulta especialmente peligroso. El microorganismo puede formar biopelículas, colonizar dispositivos médicos y activar la producción de factores de virulencia que agravan la enfermedad. No sorprende, por tanto, que la OMS incluya a las cepas resistentes de este patógeno en su lista de bacterias prioritarias, ni que distintas estimaciones lo sitúen en el entorno de más de medio millón de muertes anuales en el mundo. 

Ahí reside la intuición central del nuevo trabajo: si se logra sabotear la conversación, la bacteria quizá siga viva, pero quedará menos capacitada para desplegar un ataque coordinado. Es una visión terapéutica que no pretende vaciar el campo de batalla, sino sembrar la confusión en las filas enemigas. 

Desde el punto de vista evolutivo, eso podría resultar valioso, porque las terapias antivirulencia suelen ejercer una presión selectiva distinta a la de los antibióticos tradicionales, aunque todavía queda camino para comprobar cuánto duraría ese efecto en la clínica real.

El talón de Aquiles de Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa es un adversario particularmente incómodo. Prospera en ambientes diversos, resiste bien en superficies y representa una causa destacada de infecciones asociadas a la atención sanitaria. Su impacto es especialmente duro en personas inmunodeprimidas, pacientes con fibrosis quística, grandes quemados o enfermos que dependen de catéteres, ventilación mecánica u otros dispositivos invasivos. En Estados Unidos, los CDC siguen considerándola un problema serio por su capacidad de acumular resistencias frente a múltiples familias de antibióticos. 

El estudio de Taylor y sus colaboradores se fija en una pieza concreta de esa maquinaria de comunicación: la enzima PqsE, implicada en la red de quorum sensing y en la regulación de conductas patogénicas. Según describe el artículo, la interacción entre PqsE y la proteína reguladora RhlR es clave para que la bacteria active parte de su programa de virulencia. Entre sus consecuencias figura la producción de piocianina, una toxina asociada al daño tisular y al avance de la infección. 

Para buscar inhibidores de PqsE, el equipo examinó una colección de 770 moléculas ya aprobadas por la FDA. La lógica era tan pragmática como prometedora: reutilizar fármacos conocidos puede acelerar las primeras fases del desarrollo terapéutico, porque se parte de compuestos cuya farmacología básica ya está mejor caracterizada. Tras las pruebas bioquímicas, los investigadores identificaron tres candidatos con potencial para seguir estudiándose.

Reutilizar fármacos para desarmar la infección

Uno de los hallazgos más sugerentes del trabajo es que uno de esos compuestos, el vorinostat (un fármaco aprobado en oncología), redujo la actividad enzimática de PqsE y mostró efecto cuando se incubó con cultivos bacterianos de P. aeruginosa. Este punto importa mucho, porque las bacterias gramnegativas poseen una envoltura doble que dificulta la entrada de muchos compuestos; en otras palabras, no basta con que una molécula funcione sobre el papel, también debe ser capaz de abrirse paso a través de una arquitectura celular especialmente defensiva. 

Con todo, no conviene exagerar el alcance inmediato del resultado. Los autores observaron que el vorinostat se une al sitio activo de PqsE, pero no lograron todavía romper la interacción entre PqsE y RhlR, que era uno de los objetivos más ambiciosos. El siguiente paso consistirá en modificar químicamente esa molécula y otras candidatas para averiguar si es posible afinar su estructura y convertirlas en auténticos bloqueadores del quorum sensing. 

La belleza de este enfoque está en su cambio de metáfora. Durante generaciones, la medicina antimicrobiana imaginó la curación como un exterminio. Ahora empieza a contemplarse también como una labor de interferencia, casi de sabotaje fino: cortar cables invisibles, apagar señales, descoordinar al invasor hasta volverlo torpe. 

No es aún la solución definitiva a la resistencia bacteriana, pero sí una vía luminosa en un panorama sombrío. Y a veces la ciencia avanza justamente así: no con un golpe de fuerza, sino con el arte más sutil de imponer silencio donde antes reinaba la conspiración química. 

Tomado de Muyinteresante